朱元璋建立了明朝后，于公元1368年将「汴梁路」为开封府，他原本打算像北宋那样，把都城建在开封，以开封为北京，以应天（今南京）为南京，而且还重修了开封城池。但不久又改变了主意，撤销了北京（开封），而将其第五子封到开封，称作周王。

明代的开封比不上北宋东京城市规模的巨大和经济的繁荣，但它仍是「八省通衢」，经过较长时间的休养生息，成为「势若两京」（指南京和北京）的中原重镇。

华山派岳不群一行人为避桃谷六仙寻仇之祸，于药王庙遇袭后曾路经开封。开封当时较著名的名人除华老镖头、海老拳师、豫中三英外，便是「医一人，杀一人。杀一人，医一人」的「杀人名医」平一指在武林中最为有名。